Osmanlı sultanlarının yirmi dokuzuncusu ve İslam Halifelerinin doksandördüncüsü. 8 Eylül 1779 tarihinde Aişe Sineperver Valide Sultan'dan doğdu. Şehzadeliğinde yüksek din ve fen bilgileri öğretilerek yetiştirildi. Amcası Sultan Selim Han'ın ıslahat fikirlerine karşı çıkan bazı devlet adamları yeniçerileri tahrik ettiler. Neticede Kabakçı Mustafa'nın sevk ve idaresinde ayaklanan yamaklar, Selim Han'ı tahttan indirerek şehzade Mustafa'yı sultan ilan ettiler.(29 Mayıs 1807)
Devlet idaresini ele geçiren asiler, Nizam-ı cedid kuvvetlerini dağıttılar. İsyanın teşvikçisi köse Musa Paşa Sultan Selim taraftarlarını birer birer ortadan kaldırdı. İstanbul'daki isyan, Rus cephesindeki ordunun disiplinini de bozdu. Orduda bulunan Selim Han taraftarlar, Rusçuk ayanı Alemdar Mustafa Paşanın yanına sığındılar. Bu hadiseler üzerine Mustafa Han sadrazam Hilmi Paşa'yı azlederek yerine Çelebi Mustafa Paşa'yı sadarete getirdi. Osmanlı Ordusundaki bu karışıklıktan faydalanan Ruslar, Eflak ve Boğdan'da bazı kaleleri ele geçirdiler. Ancak bu sırada Ruslar'ın Fransa imparatoru Napoleon karşısında zor durumda kalmaları, barış istemelerine sebep oldu. 20 Ağustos 1807'de yapılan mütarekeye göre Ruslar, Eflak,Boğdan ve diğer zaptettiği yerleri tahliye ederek çekilecekti.
Dördüncü Mustafa Han, Rusya ile yapılan mütarekeden sonra, İstanbul'da asayişi sağlayabilmek için harekete geçti. Bu sırada asiler işi çığırından çıkararak halkın mallarınıyağmalamaya, yeniçeriler de her işe karışmaya başlamışlardı. Mustafa Han öncelikle asilerin bir kısmını çeşitli bahane ve vazifelerle saraydan uzaklaştırdı. Ancak zorbaları tamamen sindirebilmek için büyük bir güce ihtiyaç vardı. Bunun için Alemdar Mustafa Paşa'nın İstanbul'a gelmesi istendi. Kendisine sadık 16 bin kişilik kuvvetle harekete geçen Alemdar, öncelikle boğaz nazırlığı yapmakta olan Kabakçı Mustafa'yı öldürterek kafasını sadrazaama yolladı. Kabakçı'nın öldürülmesi, saray erkanı ve yeniçeriler arasında büyük telaşa sebep oldu. Daha sonra İstanbul'a giren Alemdar, zorbaları ortadan kaldırmaya ve fesatçıları sürmeye başladı. Bu sırada Alemdar'ın tarafdarları Sultan Selim Han'ı tekrar tahta çıkarmaları için tahrike başladılar. Bunu sezen sadrazam Çelebi Mustafa Paşa, kendisinden İstanbul'u terketmesini istedi. Buna karşılık Alemdar Mustafa Paşa 28 Temmuz günü onbeş binden fazla askeri ile Bab-ı Ali'yi bastı. Sadrazamdan mührünü aldı. Ancak Selim'in yeniden tahta çıkması halinde kendilerini öldürteceğinden korkan asiler ve bazı devlet adamları, padişahtan Üçüncü Selim ve Şehzade Mahmud'un öldürülmeleri için ferman çıkarttırdılar. Nitekim zorla saraya giren Alemdar, Selim Han'ın hançer darbeleriyle şehid edilmiş cesedi ile karşılaştı. Hizmetkarlarının yardımı sayesinde kurtulan şehzade Mahmud' Padişah ilan etti. (28 Temmuz 1808). Mustafa Han ise, Topkapı sarayına yerleştirildi.
Mustafa Han, zeki ve tedbirli olmasına rağmen, Üçüncü Selim Han'ın tahttan indirilmesi ve başlatmış olduğu ısla- hatların feci akıbeti neticesinde tahta çıkarıldığından, isyancıların etkisinde kaldı. Yeniçerilerin tamamen zorba bir gü- ruh olmaları sebebiyle isyancıları cezalandıracak bir kuvveti yanında bulamadı. Bu sebepşe onların isteklerine boyun eğmek zorunda kaldı. Daha sonra asileri sindirmek üzere çağırdığı Alemdar Mustafa Paşanın, Selim Han'ı tekrar tahta çıkarma teşebbüsü, Mustafa Han'ın aleyhte hareketine sebep olsu. İkinci Mahmud Han'ın saltanatı döneminden ve ıslahatlarından memnun olmayan bazı devlet adamları, yeniçerileri tahrik ettiler. Ayrıca kendilerine yakın gördükleri Dördüncü Mustafa'yı tahta geçirmek için harekete geçtiler. Bu durum şeyhülislam'ın verdiği fetva üzerine Mustafa Han'ın öldürülmesine yol açtı. Mustafa Han'ın cenazesi merasim ile kaldırılarak, Bahçe kapısında babası Birinci Abdülhamid'in türbesine defnedildi. Saltanat müddeti bir sene iki ay olup, ölümünde yaşı otuz idi.